患癌症，总希望抗癌药能治愈疾病。高效化疗药，针对特定肿瘤，具有高效杀死肿瘤细胞的作用，但是不幸的是，肿瘤很快对药物产生抗药性，使抗癌疗效下降或无效，这是很悲催的事情。临床上经常看到，只有少数胰腺癌、结直肠癌或膀胱癌病人，对抗癌药物产生治疗效果，而大部分癌症病人因抗药性而预后很差。

另外，还有一种临床现象，细菌感染会导致疾病，而且会影响人体对治疗的反应。

今天胡蝶主任，告诉大家特大好消息，是关乎成千上万的癌症病人化疗的问题。《科学》新发现，以色列科学家和麻省理工大学科学家合作，发现癌症产生抗药性的原因，大家可以在《科学》杂志9月15日的期刊上找到详细的内容。

Straussman博士在研究中发现，细菌生长在肿瘤组织中，出人意料之外的是，细菌居然生长在肿瘤细胞内。这个发现实在是太新了，以至于他们采用了不同的方法，证明肿瘤细胞内的确生长着细菌，于是，他们决定深入研究细菌在化疗中的作用。

细菌（绿色）在人类胰腺癌细胞（AsPC -1 细胞）内，细胞核染成蓝色，细胞质染成橘红色。 图片来自以色列魏茨曼科学研究学院

研究人员从胰腺癌病人肿块标本中分离出细菌，然后测试这些细菌是否能使胰腺癌细胞对化疗药物--吉西他滨的敏感性产生影响。实验发现，化疗药物对细菌没有任何影响，但是部分细菌让肿瘤细胞对抗癌药物失去了敏感性，这些细菌把化疗药物代谢分解了，使药物失去了活性。

进一步研究发现，细菌体内存在着一种基因，专门指导合成一种分解化疗药物的胞苷脱氨酶，名叫CDD。CDD存在两种形式，长型和短型。只有带长型CDD的细菌能够使吉西他滨失效。

研究小组检查了113份人体胰腺癌肿瘤组织标本，其中86个标本里，发现能够合成长型CDD的细菌，他们包含大肠杆菌，沙门氏菌等，而且他们的确生长在胰腺癌细胞内。他们采用多种方法，通过染色显影的方法，把生长在胰腺癌细胞内的细菌露出了庐山真面目，大家可以从插图中，一目了然。

长期以来，一直以为，肿瘤组织标本中的细菌，是污染细菌，因此从来没有考虑过这些细菌是一个大坏蛋，帮助肿瘤细胞逃避抗肿瘤药物的杀伤作用。

Straussman等人在发现胰腺癌细胞内生长着细菌之前，他们一心想知道肿瘤组织中的“健康细胞”怎么成了肿瘤细胞的帮凶，帮助他们抵御抗癌药物。他们测试了很多种人类正常的、非肿瘤细胞，研究这些细胞在肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性中是否有影响。说来也奇怪，他们发现，一种人类正常的皮肤细胞，具有帮助胰腺癌细胞，抵抗吉西他滨的作用。他们就顺藤摸瓜继续研究下去，发现这些皮肤细胞，偶然巧合，被细菌污染了。“我们原本想把这些被污染的皮肤细胞扔了，但是，我们没有扔，我们还没有搞明白这些细菌为什么会帮助癌细胞产生抗药性，于是，我们继续对这些细菌深入研究下去.”  Straussman说，“我们后来搞明白，这些皮肤细胞感染了一种支原体的细菌，我们在细菌体内找到了长型CDD，这种长型CDD能降解吉西他滨而使之失去抗癌效果。”

研究人员共检测了267种生活在人体内的细菌，其中11%的细菌能产生长链CDD，几乎一半细菌完全不能产生CDD分解酶，剩下的只产生短型CDD，短型CDD是不能降解抗癌药物的。另外一个实验结果也佐证了细菌感染会妨碍抗癌药疗效的。

把细菌（绿色）和癌细胞（红色）混杂在一起，进行培养

在动物模型老鼠癌症肿块内，植入含有长型CDD的细菌，癌细胞就产生对吉西他滨的耐药性，肿瘤生长迅速，而给予抗生素和吉西他滨治疗组，可以逆转抗癌药的疗效，细菌消失，肿瘤萎缩，而植入剔除了CDD基因的细菌组，老鼠对抗癌药物敏感性不受影响，肿瘤也很快缩小。

在绝大数人类胰腺导管腺癌细胞中，生长着含有长型CDD的混杂细菌群，在采用吉西他滨抗癌治疗过程中，如果加用抗生素，有可能改善这个致命性癌症的疗效。

以此推测，细菌到达胰腺可能经过两个途径。胰腺分泌激素，分泌消化酶进入肠道。微生物有可能通过胰管逆行进入到胰腺体内，还有一种途径，细菌从口腔，肠道或其他器官，进入到血管内，经过血运到达胰腺，免疫系统可能某种原因被抑制了无法清除这些细菌，结果，胰腺就变成了这些细菌的“难民所”。

早先时候，有些医学研究，已经表明，细菌能影响抗癌药的疗效。在结肠癌治疗中，研究人员发现，细菌能够代谢化疗药物吉西他滨，使之失去活性，这些现象最先在γ-变形菌中发现，这些细菌依赖体内合成的长型CDD，对吉西他滨进行降解代谢。在结肠癌老鼠模型中，肿瘤体内含有长型CDD的γ-变形菌，诱导产生了对吉西他滨的耐药。通过使用抗生素，可以消除肿瘤对吉西他滨的耐药性。

Straussman认为，“我们发现癌细胞内的细菌，代谢降解了抗癌药物，使肿瘤细胞得到保护，造成临床抗癌治疗陷入困境。抗生素也许可以逆转抗癌药物的疗效。如果我们在抗癌治疗中，同时给予抗生素，能杀死细菌，增强抗癌药物的作用。如果把抗癌治疗依赖于抗生素，那是一个天真的想法，因为人体内的细菌很快就会产生对抗生素的耐药，耐药细菌非但要加重病人的感染，而且耐药细菌中能产生长型CDD细菌，让抗癌药物失去作用，看来这不是一个明知的策略。我们的解决办法，就是研究一种对策，让细菌的基因，无法表达生产长型CDD，这样就可以消除细菌介导的肿瘤细胞对抗癌药的耐药机制。”

Straussman猜测，“不单单是胰腺癌，也不单单是吉西他滨。我们从来不知道肿瘤中存在细菌，不管你知道不知道，但是细菌的确存在于肿瘤之中。这个发现意味这个领域可以深入地、更广阔地研究，可以找到更多我们现在不知道的事实，因此知道微生物也许在癌症的很多方面影响着我们，比如影响着免疫疗法，影响肿瘤干细胞，影响肿瘤转移过程等等。我的团队正在探索这些方向，但是，我们仅仅才开始。”

信息来源：Science, 2017. DOI: 10.1126/science.aah5043  (About DOIs).